KJ Muldoon
Nature年度科学相关十大人物榜单中，史上最年轻的上榜者
在Nature公布2025年度科学相关十大人物榜单中，出现了一位前所未有的入选者——一名仅一岁的婴儿。
他并非因为科研成果，而是因为一次改写基因编辑与治疗边界的医学实践，成为这份榜单中最年轻、也最特殊的名字。
这位婴儿名叫 KJ Muldoon。
图1. KJ Muldoon（图源Nature）相关报道指出，年仅一岁多的KJ Muldoon是全球首位成功接受体内（In vivo）CRISPR基因编辑治疗的患者。这一突破，被认为标志着基因编辑技术从实验室走向真实临床应用的重要一步。
在此之前，个性化基因治疗已有探索案例，最广为人知的患者Mila，其她所接受的疗法Milasen针对其体内的特定突变进行定制设计，尽管治疗未能让她完全治愈，但成功了减缓疾病的进展。这一尝试也为个性化基因治疗奠定了基础，被广泛认为是 N=1（针对单个患者）的基因治疗的里程碑。
而在Mila之后，也有患者通过基因编辑治疗技术治疗、获得了显著的治疗效果的，但这些案例大都是体外编辑（Ex vivo）。
KJ 的治疗则是一次彻底的飞跃。它是全球首例体内（In vivo）CRISPR个性化基因治疗。科学家将基因编辑工具封装在脂质纳米颗粒中，直接通过静脉注射进入 KJ 体内，精准抵达肝脏细胞并完成 DNA 修复。这意味着，KJ 理论上只需要接受有限次数的治疗，就有望获得永久性的治愈。
死亡挑战：出生即进入生命倒计时
KJ出生后仅48小时，就出现了嗜睡和呼吸窘迫的症状。
血液检测结果显示，他的血氨浓度急剧上升，达到1703μmol/L，超过了正常值的50倍，这一情况通常只见于严重的尿素循环障碍或急性肝衰等危重情况。
正常人群的血氨浓度通常为9-33μmol/L，随着氨在体内的不断积聚，可引发神经系统损伤，如嗜睡、抽搐等。当浓度进一步升高时则会出现更为严重的症状，包括昏迷、脑水肿甚至死亡。
图2. 尿素循环示意图尿素循环是肝脏中一条关键的代谢通路，主要功能是将蛋白质分解产生的有毒氨（NH₃）转化为无毒的尿素，使后者通过肾脏随尿液排出，从而安全清除体内多余的氮、维持氮平衡。
宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生们立即为 KJ 启动了连续肾脏替代疗法（CRRT）并进行基因检测。
结果发现，KJ 的CPS1基因存在两个无义突变：c.1003C→T和 c.2140G→T，分别来自父母双方。于是，KJ 正式被确诊为氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症。这是一种极为罕见的遗传性疾病，发病率据估计低于百万分之一。虽然单一疾病罕见，但各类罕见遗传病总体上却影响着全球数百万人，病死率极高，患者们的生存希望渺茫。
常规治疗方法如低蛋白饮食和肝脏移植，对当时的KJ而言并不可行，因为其年幼的身体无法承受移植手术的高风险。
启动治疗：应用个性化CRISPR基因疗法
面对KJ日益恶化的病情，儿科医生联合科学家们决定尝试使用最前沿的基因编辑技术——CRISPR，为KJ量身定制治疗方案。
研究团队利用CRISPR基因组编辑技术的衍生分支——碱基编辑技术，对KJ的DNA进行修复。该技术通过替换单个DNA碱基对，实现对突变基因的精准修正，避免了传统CRISPR技术中可能出现的剪切错误，降低了脱靶效应的风险。
图3. 碱基编辑
研究团队选择了KJ的父亲传递的Q335X突变（c.1003C→T），使用腺嘌呤碱基编辑器，靶向修复了突变位点的 A-T 碱基对，将其转化为正常的 G-C 碱基对，恢复正确的氨基酸序列，从而修复CPS1基因的功能。
为了确保编辑工具精准输送到KJ的肝脏，研究人员使用了脂质纳米颗粒（LNPs）作为载体，将CRISPR编辑器包裹其中，通过静脉注射输送到KJ体内。
这一高度定制化的疗法被命名为“k-abe”，并成为全球首个成功应用于婴儿的个性化CRISPR基因编辑疗法。
成效显著：KJ的康复之路
•KJ约1个月大时，用于研究KJ独特遗传序列的患者特异性细胞系准备就绪；
•KJ约6个月大时，随着病情加剧，KJ被正式列入肝脏移植名单。
与此同时：
•研究人员夜以继日地工作，在六个月内完成了通常需要18个月的基因编辑组件制造。
•研究团队对治疗方案进行了全面测试，包括在非人灵长类动物和小鼠身上进行毒理学研究。
•团队向FDA提交“compassionate use”申请，一周内，FDA批准了这一申请，允许治疗继续进行。
2025年2月25日，KJ在出生后的第209天，他接受了世界首例个性化 CRISPR 基因编辑治疗。封装于脂质纳米颗粒中的编辑器进入血液循环，被肝细胞摄取并成功修复 CPS1 基因中的致病突变。
KJ的血氨浓度未再显著升高，且他能够逐渐增加蛋白质摄入，生命体征稳定。尽管此时仍无法确认完全治愈，但治疗初期的明显好转为KJ的未来带来了新的希望。
截至2025年4月，KJ已接受了三剂治疗，未出现严重副作用。治疗后不久，他便能耐受增加的蛋白质摄入量，并且减少了氮清除剂的用量。
尽管距离“完全治愈”仍需长期随访，但这一阶段性的改善，已为他的未来带来了真实而清晰的希望。
值得一提的是，在美国国立卫生研究院（NIH）今年5月的报告中，KJ被称为「首例成功接受个性化基因治疗的婴儿」，他接受了针对特定患者的个性化 CRISPR 基因编辑疗法，疗法精心设计靶向非生殖细胞，确保基因改变不会遗传至下一代。
图4. NIH相关报道个性化基因治疗的未来
KJ的成功案例引发了医学界对个性化基因治疗的广泛关注。
他的故事不仅是个人生死攸关的治疗胜利，它还代表了基因编辑技术应用的一个重大飞跃，展示了CRISPR技术在个性化医疗中的巨大潜力，尤其是在处理各类罕见遗传病上的应用。
通过个性化基因治疗，CRISPR技术已经从一个实验室概念发展为一个可行的治疗方案。美国FDA近期宣布将为罕见遗传病的个性化治疗提供一个加速审批通道，这一举措为更多个性化基因疗法的临床应用开辟了新的道路。
当然，挑战仍然存在——长期安全性和疗效稳定性以及个性化治疗的高昂的成本等等问题都亟待解决。
KJ 的“N=1”奇迹，究竟是基因治疗全面普及的序章，还是往后难以复刻的孤例？
答案，仍需时间与科学来共同书写。
参考文献：
1. Ledford, H. (2025). World’s first personalized CRISPR therapy given to baby with genetic disease. Nature, News Feature.
2. Ledford, H. (2025). The baby whose life was saved by the first personalized CRISPR therapy. Nature, News Feature.
3. National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). (2025). Infant with rare, incurable disease is first to successfully receive personalized gene therapy treatment. National Institutes of Health (NIH).